大自然中存在的蛋白复合体由多个亚基组成，它们拼接在一起在完成生物功能方面起到关键性的作用，比如将DNA转录生成RNA和将RNA转译生成蛋白质均需要蛋白复合体的作用。在自然选择的筛选下，这些蛋白复合体的亚基几乎可以严丝合缝地拼接在一起，构建出行使功能的优化复合体结构。这给从头设计蛋白复合体提出了挑战。

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此前的蛋白设计策略是从已经具有特定结构特征的蛋白亚基入手，从中选择合适的部件拼接在一起生成蛋白复合体。就好比用不同的乐高玩具模块搭建建筑。这种策略虽然已经促进了生物医药和免疫生物学的研究，但是由于已有蛋白亚基结构的多样性有限，它们能够构建的蛋白复合体类型也受到限制，而且难于在复合体的水平对其生物功能进行优化。

为了克服这些局限性，Baker教授团队决定从最终蛋白复合体的结构和功能入手，反向推出构成复合体的亚基应该具有什么样的结构特征，再根据这些特征去设计蛋白亚基。他们使用了名为强化学习（reinforcement learning，RL）的机器学习策略。这一算法已经被用于设计国际象棋和围棋软件。它可以对上百万种不同的下法进行评估，从下法的结果中学习到如何做出正确的选择。

▲从已有亚基入手的蛋白设计策略和从最终复合体的结构和功能反推的蛋白设计策略（图片来源：参考资料[1]）

为了让强化学习软件学会设计蛋白，科学家们给计算机上百万个简单分子作为起点，软件朝着一个指定的目标做出成千上万种随机的尝试，慢慢学会如何搭建和扭曲蛋白分子，让它们能够获得指定的构象。

“我们策略的独特之处在于使用强化学习来定制蛋白亚基的结构，让它们能够像拼图组件一样严丝合缝地拼接在一起。”这一研究的共同第一作者Isaac D. Lutz先生说，“这是以前的策略做不到的，它具有革新我们能够构建的分子类型的潜力。”

在这项研究中，科学家们制造了上百个人工智能设计的蛋白，利用电子显微镜和其它工具，他们确认了计算机创造的很多蛋白形状可以在实验室中实现。而且他们发现，AI设计出病毒衣壳蛋白亚基可以自动拼接成病毒衣壳。AI设计的衣壳结构和实验室中生成的衣壳结构几乎完全吻合，每个原子位置的偏差在一个原子直径以内。

▲AI设计的病毒衣壳蛋白的冰冻电镜结构与设计结构几乎完全相同（粉色为电镜结构，灰色为设计结构，图片来源：参考资料[1]）

进一步的研究发现，这种AI设计的病毒衣壳与以往设计的衣壳结构相比，能够更有效地激发针对它的免疫反应。这意味着它们可能成为更好的疫苗。

“这种方法不但非常精确，而且高度可定制。比如，我们可以要求软件制造一个球形结构，它上面可以没有孔，有个小孔或者一个大孔。它设计不同结构的潜力尚未得到充分的探索。”研究的另一名共同作者Shunzhi Wang博士说。

▲华盛顿大学蛋白设计研究所首席战略及运营官Lance Stewart博士

自从AlphaFold在精准解析蛋白质三维结构上获得突破以来，利用人工智能平台设计蛋白领域的突破接连不断。Baker教授团队所在的华盛顿大学蛋白设计研究所首席战略及运营官Lance Stewart博士曾在今年的药明康德全球论坛上指出，在人工智能的协助下，不仅能开发针对不可成药的药物，还可以开发筛选这些药物所用的工具。“现在的新技术让我们有能力去挑战任何类型的靶点，这是当下生物医药产业的幸运。”

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